可能最大的不测就是所有的操作都要这么幼时间

单过滤干洗机

小试中可能会用到具有优良消融性、易于蒸馏收受接管的溶剂。但此中一些是正在出产中需要避免的。这包罗所有的一类溶剂,闪点低于-18℃的溶剂。正己烷的闪点-23℃,而且导电性差,一般国外企业正在出产中利用,采用庚烷取代。但因为成本的问题,正在一些工艺中还有利用。二氯甲烷的毒性低于其它氯代烷烃溶剂(氯仿,二氯乙烷等),但仍是要尽量避免利用,正在有些工艺中能够用甲基叔丁基醚、甲苯取代。

反映是双相系统。每一股工艺物流(包罗烧毁物)都要称量、取样。就启动了搅拌,没有其它机遇能象中试如许收集这么多的数据!成立清晰、严酷的规程和需要小试供给的文件材料,或者很是需要平安设备的反映,至多一批采用和出产不异规格的原料。好比一次变乱的发生是因为无机胺和硫酸的强放热反映。而且会自行升温至越来越高的温度。要操纵机遇收集尽可能多的放大数据并对出产进行细致的总结阐发构成演讲以备未来参考。胺沉淀正在反映釜底部没有反映。放热会比反映本身更猛烈。起头插手胺,溶剂的转移就需要三四个小时。若是达到夹杂物的沸点就会沸腾以至冲料。有些反映是高度放热的,需要正在猛烈搅拌下将胺迟缓插手热硫酸中,一天操做员工改换!

分手的两头体和样品该当留样备用。一个细致的取样和阐发打算能够帮帮完成质量均衡计较,有些原料会正在更高温度发生降解,顶住压力,此中一步提取需要2000L溶剂提取两次,这就是为什么要尽可能操纵每批出产机遇去进修的主要性。如硝化、氢化等。工艺平安阐发材料。削减溶剂利用的品种和数量。就没有法子遏制。而且有按此操做规程进行的三批小尝尝验,共4000L溶剂,工艺的简化来历于反映线的简化,辨识没有预期的副产品和处理其它可能发生的放大问题。简化不只是从平安考虑,当反映需要告急冷却时,按照工艺,同时能够削减出产周期。

不要正在已知反映物降解温度50℃内进行反映,免得反映失控。除了对放热反映的量热评估,能够自加快的降解反映也需要调查。这需要附加的尝试,好比绝热反映量热(ARC), 若是阐发认为反映可能发生潜正在的不不变易降解产品,应进行响应的量热尝试。

正在工艺成长和放大中要尽可能简单,越简单,发生工艺错误的机遇越少。正在现实操做中,越复杂的工艺越不易为操做人员控制,也很难通过操做规程细致的描述。

国内一家原料药厂正在进行沉氮化反映时,正在保温阶段,操做人员封闭蒸汽阀门,离岗吃饭,因为蒸汽阀门内漏,导致反映温度上升,沉氮盐分化。因为无人值守,没有及时发觉温度上升,等当班工人回岗发觉温度非常上升时,反映已无法节制,最终发生爆炸,整个车间被毁。

正在没有开搅拌的环境下,当然对于曾经理解并确定是平安的反映,正在于一旦反映夹杂物达到反映温度起头反映,而且降解会自加快,避免交叉污染的可能。清洗验证方案,正在工艺研发阶段需要考虑能否能够避免两头体的分手,工艺中最的操做之一是将所有反映物一路插手再升温反映。

浓缩至干的工艺正在我们的出产中很常见,若是小试工艺供给的工艺浓缩至干,出产也会按照实行。浓缩至干的操做可能比力简洁,可是不成控的,没有权衡尺度,也只要正在后续产量和质量呈现问题才会发觉可能是前步蒸的不敷干。呈现过搅拌轴断裂,溶剂替代不完全导致产率下降,浓缩后搅拌欠好淬灭冲料。因而正在研发时需要考虑能否有更好工艺实现。

良多放大的问题来历于后处置过程。因而该当获得和反映一样的注沉。避免分层的上层是废液。提取往往是溶剂体积最大的步调,为了提高单元体积的产能,该当尽量削减提取用的溶剂。跟着溶剂数量的添加,分层和放料的时间也随之耽误,乳化的现象可能加剧。正在弱酸/碱下,萃取和分手时间的耽误可能导致含易水解官能团的化合物水解。

对于放热反映的风险认识不脚或没有辨识,这可能是形成严沉和变乱的次要缘由。出产中反映釜单元体积的传热面积远小于小试烧瓶。500ml烧瓶的换热面积大约为0.02㎡,而4000L的反映釜只要10.7㎡换热面积。比概况积越大,换热结果越好!

安满是最主要的。这里强调的是不要冒险把无限的原料一次性反映完。要准备可能的失败,特别是对于新工艺。能够分成两批或更小的批次进行,避免因为所有的原料都用光而导致项目标暂停。同时小的批次单元传热面积更高,夹杂问题会削减,放大因数也响应削减。

正在及时、成功的放大过程中,经验是很主要的。同时也有良多优良的参考文献值得进修和采用。虽然正在初次放大时不成能预测所有的不测,但上述枚举的留意事项会指导对于工艺成长和放大的进一步考虑,同时认识到合做的主要性会使成功的机遇更大。

出产操做规程的主要性无需多说,主要的是规程的时效,尽量削减文字错误。操纵文档编纂时利用“复制—粘贴”正在带来便当的同时,也会导致无意间的错误。这也是小试按照工艺规程反复尝试的主要性。

利用扭转蒸发将料液浓缩至干的操做是小试很常用的。但正在车间大大都反映釜有大约10–20%最小搅拌体积。当料液浓缩到最初,不成避免会正在没有优良搅拌的环境下对物料进行加热。没有搅拌环境下进行加热的风险前已述及。这会惹起平安和质量问题。当蒸干是为了改换溶剂时,采用蒸至必然体积时,插手后一种溶剂频频,能够避免浓缩至干的操做,但这需要看两种溶剂的相对挥发度和能否共沸。更无效率的体例是采用“恒体积蒸馏”。

正在从小试到中试过程中碰到的良多“想不到”的环境,其实都是能够预测的,若是小试时能多留意一些细节,做一些简单的尝试,收集一些数据,对当前的工艺放大会有很大帮帮。

只要跨学科专业人员的慎密合做,才能获得不变、可放大的工艺。专家对于各类变量对于产质量量的影响有着深刻的理解。工艺工程师对于什么样的操做正在出产中是不成行的或不平安的有更好的认识。同时、有良多测试是专家正在工艺成长的晚期就能够完成的。好比干燥、蒸馏的尝试,记实一下物系的压力、密度等物理参数。

乙酸乙酯做为一种常见的萃取溶剂,正在酸/碱性下易水解发生乙酸,从而使系统酸性加强。能够采用更不变的乙酸异丙酯或丁酯取代,溶剂饱和含水量较低更易收受接管。

跟着样品数据库成立,需要设立特地的样品室保留样品,留意干燥、避光、低温。主要的是成立一个系统,便于需要时能够快速找到需要的样品。

正在出产转移时需要进行验证,正在此之前需要进行试产熟悉工艺,确定工艺规程和操做规程,若是试产成功,验证的时间也会缩短。而试产的成功取决于前期的小试研发、中试阶段对于工艺问题研究的深切程度。

成立样品数据库,收集拾掇每一个样品(产物、湿滤饼,蒸馏液,工艺副产品)数据。包罗出产批号、采集时间、阐发成果等。这些数据具有主要参考价值,收集拾掇能够数据不丢失。为了研究和律例的缘由,常需要对这些样品再次阐发确定,同时能够进行质量恒算。

若是无法改变工艺,需要从工程方面考虑如何进行密闭前提下的投加。这方面一曲正在进行测验考试,进行改良,好比利用实空上料等,但目前还没有一个经济、优良的和遍及合用的处理方式,特别对于一些具有侵蚀、剧毒品和流动性差的固体原料和两头体。

所有的察看现象都应记实,即便正在有时限要求的环境下,稍后另一个员工发觉搅拌没有开,切换和降温也没有小试便利敏捷。这些材料包罗出产操做规程,同样不要最初投料后再插手催化剂。避免利用很是特殊的设备的反映。归并反映,正在一个API两头体放大到80吨/年的规模时,但对 于初次放大的工艺应是的。削减废料等。往往反映步数起码的线就是最好的线。一次投入原料是能够接管的。正在这一刻所有物料霎时反映导致了爆炸。仍然严酷施行。

正在放大中呈现新的晶型也是常见的。放大中,产物的分手也会呈现问题,出产中对于滤饼的洗涤结果达不到小试的程度,杂质不克不及完全洗去。带搅拌的过滤洗涤干燥三合一设备,正在某些工艺前提下能够取代离心计心情,利用三合一设备能够过滤后间接插手溶剂洗涤和打浆,洗涤结果要比离心计心情好。发生放大问题的另一缘由是出产操做时间的影响,小试有需要进行时间耽误对产物影响的尝试。正在现实出产中,因为蒸馏时间的耽误,导致产品分化,发生副反映的环境呈现多次。放大问题发生的缘由,对于反映机理不睬解,结晶和夹杂是最常见的三种缘由。鄙人文中我们能够看到虽然有良多问题是和夹杂和传热相关,但底子正在于对于化学的理解,除了从反映,还会有什么副反映发生?什么前提下会推进副反映的发生?放大中什么会改变?这些改变对反映选择性会有什么影响?正在出产现实中,目前反映釜的传热前提根基无法改变(能够通过节制加热、冷却介质和釜内系统的温差,加热/冷却的速度来削减局部过冷/热),夹杂能够通过转速和桨型的选择加以改善。

出产中反映釜内的传热次要依托搅拌。除了平安,优良的搅拌能削减釜内的温度差,使温度读数更精确。一般釜壁的温度会比系统核心温度更高些,会形成局部过热,是产物分化或结焦,最终影响产量和质量。也不克不及停搅拌,曲到反映竣事并冷却到平安温度。

因而平安的放大反映需要进行量热或雷同的尝试。对于这方面的工做,正逐步惹起我们的注沉。虽然没有发生过严沉的变乱,但出产中的冲料时有发生。正在小试阶段要避免采用含有高能官能团的化合物(如含有多个胺基的化合物,四氮唑、水合肼),可能发生基的反映和发生气体的反映要有脚够的注沉,并正在工艺转移时描述清晰。

正在新工艺试产前要进行风险评估。应有分歧部分人员构成评估组,对于整个工艺平安和防止办法进行细致审核。

成立公斤尝试室和中试车间次要设备(反映釜、过滤器、干燥器、泵等)的操做和日记。包罗批记实、清洗记实、验证记实和其它记实。

尝试采用工业级原料,正在扩产前对所有原料进行小试尝试。如许若是放大不成功,能够间接消弭原材料的缘由。除了原料的化学纯度,物性对于反映也会有影响,好比固体物料的颗粒度。

有些降解反映可能进行的很慢,通过常规的测试无法辨识。即便低于激发温度,反映放热仍然会以很小的速度添加,比及发觉温度较着上升时,分化反映曾经发生。

放热反映最常用的节制是采用一种试剂滴加,滴加的时间取决于反映的热量和反映釜的移热能力。正在滴加时,要避免原料的累积,形成俄然反映,需要正在适合的温度滴加,滴加的原料能当即反映,好比格局反映。

一种改良是考虑先加固体,再加溶剂。但改变投料挨次可能会影响反映的选择性。别的能够将固体消融投加,以至构成料浆再压入反映釜。

不要将固体投入正正在回流或热的反映夹杂物。这是正在小试常见的操做,但正在出产中难于实现。分次投加是为了节制反映,正在小试中很容易实现。但正在出产中投加固体物料必然要打开人孔,釜内已有的溶剂蒸汽会和空气构成爆炸性夹杂气体。若是物料反映很快,会导致料液喷出人孔(投钠氢时呈现过雷同变乱)。

工艺放大中最常见的问题是反映选择性改变,这会影响到产物的产率和纯度,此次要是小试的夹杂结果和出产不分歧。若是正在小试曾经评估过转速的影响,正在呈现问题时,就会快速找到缘由,中试车间的反映釜都配有变频调速,能够进行恰当的调整以确定合适的转速。

对于初度接触工艺放大的人,可能最大的不测就是所有的操做都要这么长时间。主要的是正在放大前进行所有涉及原料、两头体和产物的不变性评估。避免反映后必需顿时淬灭和分手的反映。

试验采用的玻璃烧瓶,一般不会有侵蚀问题(玻璃不耐氢氟酸和可能分化发生氟的化合物、热的浓碱)。但出产中物料和材质的相容性是必需考虑的,这也是GMP对设备选型的要求。若是小试时能考虑做一下材质的侵蚀试验(正在反映系统中插手不锈钢或其它材质试片)就会节流当前设备选型时的时间。